王雁玲团队揭示胎盘滋养层细胞应对妊娠期营养缺乏的机制责编|酶美哺乳动物妊娠期间

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哺乳动物妊娠期间，母亲和胎儿健康的决定因素之一在于二者之间营养物质的适当分配。胎盘作为母-胎之间的桥梁，在感知胎儿营养需求、协调母体营养供应以及自身营养输送能力等方面发挥关键作用。人类胎盘主要由囊胚的滋养外胚层细胞发育而成，经过复杂的细胞分化和多细胞互作进程，发育成包含绒毛滋养层组织和丰富胎儿血管的复杂树枝状结构。迄今胎盘是人们认识最为不足的器官，对其细胞分化路径和功能调控机制等的认知仍为“黑匣子” 。已知多种妊娠疾病和不良妊娠结局的发生发展均与胎盘功能障碍直接相关，但其中具体的生理病理机制并不清楚，因而对相关妊娠疾病的预测和干预也缺乏科学有效的策略。因此，探索滋养层细胞分化的核心调节通路，明确胎盘关键功能单元的构建机制，挖掘靶向胎盘的妊娠疾病干预策略，依然是母胎健康领域的关键科学问题。
作为胎盘的主要组成细胞和功能执行者，滋养层细胞在妊娠过程中发生复杂分化。人类滋养外胚层细胞的主要分化途径之一是合体化，即单核的细胞滋养层细胞（Cytotrophoblast ， CTB）经细胞融合形成多核的合体滋养层（Syncytiotrophoblast ， STB）。 STB位于胎盘外表面，直接与母血相接触，是母体营养物质转运到胎儿的关键部位，因而STB的分化和功能的建立不仅是胎盘发育完善与否的重要体现，还是胎儿营养供应是否成功的重要保障。有趣的是， STB是迄今已知的人体中最大的多核上皮细胞，然而，胎盘中为何要形成如此巨大的多核细胞，对母-胎之间物质交换有何生理优势，均为悬而未决的科学问题。
2021年1月6日， PNAS杂志在线发表了中国科学院动物研究所王雁玲课题组、美国匹兹堡大学Yoel Sadvosky课题组和厦门大学曹彬课题组合作的研究论文“Placental trophoblast syncytialization potentiates macropinocytosis via mTOR signaling to adapt to reduced amino acid supply” 。该工作在多种人类胎盘滋养层细胞合体化模型、小鼠模型和人类胎儿发育迟缓（FGR）临床病例中开展综合研究，揭示了胎盘合体滋养层细胞在分化过程中通过独特的巨胞饮（macropinocytosis）途径进行营养物质的高效率母胎转运，在mTOR信号调节下感知母体营养状况，并通过增强合体化和巨胞饮的方式补偿母体营养供应不足，保障胎儿发育的需求。该研究成果对认识人类胎盘发育和功能有重大推进，并为挖掘FGR的潜在治疗策略提供了科学依据。
文章插图
研究人员首先利用人原代滋养层细胞自发合体化模型和forskolin诱导的人滋养层细胞系BeWo细胞合体化模型，发现合体化激发了细胞中独特的巨胞饮功能，吞噬环境中的大分子物质作为营养供应的替代途径。进而利用氨基酸饥饿模型（AAS培养基，证明氨基酸缺乏能够显著促进滋养层细胞合体化，进而极大地增强其巨胞饮能力；在这一过程中，通过mTOR信号通路的抑制剂雷帕霉素（Rapamycin ， Rapa）和mTOR的激活剂MHY1485处理，发现mTOR信号通路的抑制是滋养层细胞感知营养缺乏压力和刺激分化的关键上游分子途径。
为了阐明滋养层细胞巨胞饮的体内意义，研究人员在小鼠胎盘合体化的关键阶段给予Rapa处理以模拟氨基酸缺乏导致的mTOR信号通路受抑，能够使其胎盘滋养层合体化增强，表现为MCT1和MCT4分子阳性的两层STB（Syn I和Syn II）增厚，合体化相关分子表达增强；同时，电镜结果证实了Rapa处理小鼠胎盘发生的显著表型变化，包括合体滋养层细胞增厚，以及胎儿血管（FBV）和母体血窦（MBS）之间距离的显著增加，并且在STB中有大量的巨胞饮囊泡。小鼠胎盘中荧光标记大分子量葡聚糖的信号显著累积，表明其具备了强大的巨胞饮能力。与此同时给予巨胞饮特异性抑制剂EIPA处理后，胎儿和胎盘的重量显著降低，胎鼠表现为极显著的胎儿发育迟缓FGR表型。